Pada tahun 1939, umat manusia berada di ambang kehancuran. Dilengkapi dengan senjata dengan kekuatan dahsyat, ras alien misterius, yang dikenal sebagai Neuroi, memulai invasi ke Bumi, menghancurkan planet, melenyapkan negara, dan menaklukkan pasukan manusia. Untuk melawan kekuatan yang tampaknya tak terhentikan ini, kekuatan dunia bersatu. Sebuah perangkat baru diproduksi, disebut Unit Striker, yang mampu menghadapi teknologi Neuroi. Gadis yang dilengkapi dengan Striker Unit dikenal sebagai Witches, membentuk garis pertahanan terakhir umat manusia. Mereka memulai pertarungan mereka melawan Neuroi, memanfaatkan kemampuan magis mereka yang sekarang telah ditingkatkan, memamerkan senjata penghancur yang tidak bisa dilakukan oleh manusia. Maju cepat ke tahun 1944 — Yoshika Miyafuji adalah seorang gadis remaja yang akhirnya memutuskan untuk bergabung dengan Joint Fighter Wing ke-501, yang dikenal sebagai “Strike Witches.” Namun, tanpa pelatihan formal, bisakah Miyafuji belajar untuk bekerja sama dengan sesama Penyihir Serangan? Dan jika demikian, dapatkah dia menyelamatkan umat manusia dari serangan Neuroi?